Γενετικά αίτια αυξημένης αυχενικής διαφάνειας κατά την κύηση

Ως αυξηµένη αυχενική διαφάνεια (Α∆) ορίζεται η υπερηχογραφική απεικόνιση της υποδόριας συσσώρευσης υγρού στον αυχένα του εµβρύου («πάχυνση» του αυχένα) κατά το πρώτο τρίµηνο της κύησης .

Κατά το δεύτερο τρίµηνο η αύξηση είτε υποχωρεί, είτε εξελίσσεται σε αυχενικό οίδηµα / κυστικό ύγρωµα µε την παρουσία ή όχι γενικευµένου ύδρωπα.

Η ετερογένεια των καταστάσεων που σχετίζονται µε την αυξημένη Α∆ υποδεικνύει ότι πιθανότατα η συσσώρευση υγρού στον αυχένα του εμβρύου να µην οφείλεται σε έναν µόνο µηχανισµό.

Πιθανοί µηχανισµοί είναι:

-η καρδιακή δυσλειτουργία

-η συµφόρηση αγγείων στο κεφάλι και τον αυχένα

-η ανώµαλη ή καθυστερηµένη ανάπτυξη του λεµφικού συστήµατος

-η εµβρυϊκή αναιµία

-ή η παρουσία κάποιων νευροµυϊκών διαταραχών του εµβρύου

Η βέλτιστη ηλικία κύησης για τη µέτρηση της τιµής της Α∆ είναι το διάστηµα από την 11η έως τη 14η εβδοµάδα της κύησης. Η τιµή της Α∆ αναφέρεται ως αυξηµένη όταν ξεπερνά τα 2,5-3,0 χιλιοστά (mm).

“Η µέτρηση της Α∆ αποτελεί εξαιρετικό δείκτη πιθανής παρουσίας γενετικών ανωµαλιών στο έµβρυο, είτε µεµονωµένα είτε σε συνδυασµό µε τον βιοχηµικό έλεγχο και την προχωρηµένη αναπαραγωγική ηλικία της εγκύου”, αναφέρουν οι: Βούλα Βελισσαρίου, B.Sc., Ph.D Κλινική Κυτταρογενετίστρια, Επιστηµονική ∆ιευθύντρια Τµήµατος Κυτταρογενετικής και Μοριακής Κυτταρογενετικής και η Αναστασία Σπρινγκ, B.Sc., M.Sc.,  Εργαστηριακή Κλινική  Γενετίστρια ErCLG Τµήµα Κυτταρογενετικής και Μοριακής Κυτταρογενετικής, προσθέτοντας ότι:

“Η συσχέτιση της αυξηµένης Α∆ µε δυσµενή έκβαση της κύησης έχει ανασκοπηθεί στη διεθνή βιβλιογραφία και µάλιστα ο κίνδυνος αυξάνει εκθετικά όσον αυξάνει η τιµή της“.

Αυξηµένη Α∆ και γενετικά σύνδροµα

Υπάρχει ένας µακρύς κατάλογος γενετικών συνδρόµων που είναι δυνατό να σχετίζονται µε αυξηµένη Α∆ (Πίνακας 1).

Όσον αφορά τα χρωµοσωµατικά σύνδροµα, η αυξηµένη Α∆ αποτελεί σηµαντικό δείκτη κυρίως για το σύνδροµο Down (τρισωµία 21) ,το σύνδροµο Edwards (τρισωµία 18), το σύνδροµο Patau (τρισωµία 13), το σύνδροµο Turner (µονοσωµία Χ), καθώς επίσης και για τριπλοειδίες.

Εκτός από τις παραπάνω αριθµητικές χρωµοσωµατικές ανωµαλίες, µε την αυξηµένη Α∆ έχουν συσχετιστεί και υποµικροσκοπικές χρωµοσωµατικές ανωµαλίες που δεν παρατηρούνται στο µικροσκόπιο και δεν φαίνονται στον συµβατικό καρυότυπο.

Αυτές αναφέρονται ως µικροελλείµµατα και µικροδιπλασιασµοί και αποτελούν αιτίες σοβαρών συνδρόµων, όπως, για παράδειγµα, το σύνδροµο di George, µε συχνότητα 1/1.000 κυήσεις (Εικ. 3).

Ανιχνεύονται µε την εξέταση µοριακού καρυοτύπου (Xρωµοσωµατική Ανάλυση µε Μικροσυστοιχίες, CMA).

–Άλλα σύνδροµα τα οποία έχουν συσχετιστεί µε την αύξηση της Α∆ είναι σύνδροµα µε βλάβες σε γονίδια που σχετίζονται µε καρδιακές ανωµαλίες, όπως το Noonan.

-Επίσης, σύνδροµα που σχετίζονται µε διαταραχές του κολλαγόνου (Αchondrogenesis type II, Nance-Sweeney syndrome, Οsteogenesis imperfecta type II κ.ά.) και διαταραχές υποδοχέων αυξητικών παραγόντων των ινοβλαστών (FGFRs, αχονδροπλασία, θανατηφόρος δυσπλασία κ.ά.), καθώς και νευροµυϊκές διαταραχές, όπως η νωτιαία µυϊκή ατροφία (SMA – Spinal Muscular Atrophy).

Αυξηµένη αυχενική διαφάνεια σε έµβρυα µε φυσιολογικό καρυότυπο

-Στο σύνολο των κυήσεων περίπου 20% των εµβρύων παρουσιάζουν αυξηµένη Α∆ στο πρώτο τρίµηνο.

Σε αυτές τις περιπτώσεις συστήνεται προγεννητικός επεµβατικός έλεγχος µε λήψη τροφοβλάστη (χοριακές λάχνες).

-Αναµένεται 15% των εµβρύων αυτών να έχουν παθολογικό συµβατικό καρυότυπο, παρουσιάζοντας κάποιο από τα προαναφερθέντα αριθµητικά χρωµοσωµατικά σύνδροµα, µε πιο συχνό το σύνδροµο Down.

-Στο υπόλοιπο 85% των περιπτώσεων, στις οποίες ο συµβατικός καρυότυπος είναι φυσιολογικός, υπάρχει περίπου 6% πιθανότητα ανίχνευσης υποµικροσκοπικής χρωµοσωµατικής ανωµαλίας µε την εξέταση µοριακού καρυοτύπου (χρωµοσωµατική ανάλυση µε µικροσυστοιχίες, CMA).

Αν συνυπάρχουν και άλλα υπερηχογραφικά ευρήµατα, πέραν της Α∆, καθώς και αν η Α∆ παραµείνει αυξηµένη µετά τις 18 εβδοµάδες κύησης (κυστικό ύγρωµα), η πιθανότητα παρουσίας υποµικροσκοπικής χρωµοσωµατικής ανωµαλίας ανέρχεται σε 10%.

-∆ιαχείριση περιστατικών µε αυξηµένη Α∆ και φυσιολογικό καρυότυπο

Έπειτα από το αποτέλεσµα φυσιολογικού συµβατικού και µοριακού καρυοτύπου σε έµβρυα µε αυξηµένη Α∆ στο πρώτο τρίµηνο της κύησης, χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή στη µετέπειτα διαχείριση, προκειµένου να αποφευχθεί η υπέρµετρη αγωνία από πλευράς των γονέων και συγχρόνως να γίνουν όλοι οι περαιτέρω απαραίτητοι έλεγχοι.

Λόγω της συσχέτισης της αυξηµένης Α∆ µε πιθανή δυσµενή έκβαση της κύησης και µε αυξηµένη συχνότητα περιγεννητικής νοσηρότητας, αποτελεί εύρηµα το οποίο οφείλει να διερευνάται ενδελεχώς.

Επί φυσιολογικού µοριακού καρυοτύπου, και ανάλογα µε τη συνύπαρξη άλλων υπερηχογραφικών ευρηµάτων, συνεχίζεται η διερεύνηση επιπλέον γενετικών συνδρόµων στο γενετικό υλικό του εµβρύου.

Πως γίνεται ο έλεγχος

Ο έλεγχος είναι δυνατό να πραγµατοποιηθεί σε έναν µεγάλο αριθµό εµπλεκομένων γονιδίων µε την εξέταση αλληλούχισης DNA νέας γενιάς (Clinical Exome Sequencing).

-Ιδιαίτερα σηµαντική είναι η στενή υπερηχογραφική παρακολούθηση της κύησης για τη διαπίστωση εµφάνισης ανατοµικών ανωµαλιών, µε έµφαση στον υπερηχογραφικό έλεγχο της καρδιάς και των µεγάλων αγγείων.

-Απαραίτητη είναι η λήψη αναλυτικού οικογενειακού ιστορικού από γενετιστή, από το οποίο είναι δυνατό να προκύψουν ενδείξεις διερεύνησης συγκεκριµένου γενετικού συνδρόµου.

Παράλληλα ακολουθούνται διεθνώς αποδεκτά πρωτόκολλα αποκλεισµού µη γενετικών αιτιών, όπως ιϊκές µολύνσεις από κυτταροµεγαλοϊό ή Β19 κ.ά.

Θα πρέπει να σηµειωθεί ότι, εφόσον στο έµβρυο δεν διαπιστωθεί παθολογικό εύρηµα και η αυξηµένη Α∆ υποστραφεί, ο κίνδυνος επιπλοκών στην κύηση και την περιγεννητική περίοδο παραµένει πολύ µικρός.

Όλες οι εργαστηριακές εξετάσεις προγεννητικού ελέγχου οι οποίες περιεγράφησαν πραγµατοποιούνται στα διαπιστευµένα κατά ISO15189 εργαστήρια Κυτταρογενετικής και Μοριακής Γενετικής, όπου παρέχεται και η απαραίτητη γενετική συµβουλευτική από εξειδικευµένους γενετιστές.

Εικόνα 1: Φυσιολογική (a) και Αυξηµένη (b) Αυχενική ∆ιαφάνεια κατά το υπερηχογράφηµα 1ου τριµήνου

Εικόνα 2: Καρυότυπος εµβρύου µε τρισωµία 21 (σύνδροµο Down).

Εικόνα 3: Απεικόνιση µικροελλείµµατος µεγέθους 2.54 Mb στην περιοχή 22q11.2, κλινική εικόνα του οποίου αποτελεί το σύνδροµο di George, µε την τεχνολογία του µοριακού καρυοτύπου (SNP array), σε DNA εµβρύου µε αυξηµένη αυχενική διαφάνεια

Πίνακας 1