Η Eli Lilly και άλλες φαρμακευτικές εταιρίες έχουν αρχίσει να υποβάλλουν τις ελπίδες για το αντιαμυλοειδές φάρμακό τους για έγκριση.
Όμως, τα ερωτήματα παραμένουν σχετικά με το αμφιλεγόμενο προηγούμενο που δημιούργησε το aducanumab της Biogen.
Όταν ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε το φάρμακο της εταιρείας βιοτεχνολογίας Biogen για τη νόσο του Αλτσχάιμερ τον Ιούνιο, οι ρυθμιστικές αρχές ήλπιζαν να εγκαινιάσουν μια νέα εποχή θεραπείας για τη νευροεκφυλιστική πάθηση.
Ωστόσο, η απόφαση ακολούθησε τη σχεδόν ομόφωνη ψηφοφορία μιας ανεξάρτητης συμβουλευτικής επιτροπής για την απόρριψη του φαρμάκου, που ονομάζεται aducanumab – και αντ’ αυτού δίχασε την κοινότητα .
Μερικοί ερευνητές πιστεύουν ότι η έγκριση θα ενισχύσει την ανάπτυξη φαρμάκων για τη θεραπεία της εγκεφαλικής νόσου, αλλά άλλοι τη βλέπουν ως ένα ψεγάδι στην ακεραιότητα του FDA και ως εμπόδιο στην πρόοδο.
Η φαρμακευτική εταιρεία Eli Lilly στην Ινδιανάπολη ελπίζει ότι το αντίσωμά της donanemab, το οποίο λειτουργεί με παρόμοιο τρόπο με το aducanumab, θα έχει καλύτερη υποδοχή.
Η εταιρεία σχεδιάζει να ολοκληρώσει την υποβολή του υποψηφίου φαρμάκου της για έγκριση FDA μέσα στους επόμενους μήνες, ανοίγοντας το δρόμο για μια απόφαση το δεύτερο εξάμηνο του 2022. αγωνίζονται για την ολοκλήρωση της υποβολής δεδομένων για έναν άλλο ανταγωνιστή, το lecanemab.
Η ρυθμιστική μοίρα αυτών των ελπιδοφόρων θεραπείας θα μπορούσε να προβλέψει το μέλλον της νόσου του Αλτσχάιμερ και να διαμορφώσει προγράμματα ανάπτυξης νευροεκφυλιστικών φαρμάκων για χρόνια.
Μετά το συνέδριο Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) την περασμένη εβδομάδα στη Βοστώνη, όπου οι ερευνητές συζήτησαν τα υποψήφια φάρμακα, το Nature εξετάζει τις ερωτήσεις που κάνουν όλοι.
-Βοηθούν τους ασθενείς τα φάρμακα που μειώνουν το αμυλοειδές;
Σύμφωνα με την «υπόθεση αμυλοειδούς» της νόσου του Αλτσχάιμερ, η συσσώρευση μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται αμυλοειδές-β στον εγκέφαλο προκαλεί νευροεκφυλισμό.
Το Aducanumab και οι επίδοξοι ανταγωνιστές του καθαρίζουν συστάδες αμυλοειδούς-β από τον εγκέφαλο.
Αλλά οι κλινικές δοκιμές δεν έχουν αποδείξει ουσιαστικά ότι αυτές οι θεραπευτικές ουσίες επιβραδύνουν την απώλεια μνήμης ή τη γνωστική έκπτωση.
Αυτό είναι ένα ιδιαίτερο σημείο διαμάχης για το aducanumab, ένα φάρμακο αντισωμάτων που κυκλοφορεί τώρα στην αγορά για περίπου 56.000 $ ΗΠΑ ετησίως, παρά τις πρόωρες δοκιμές φάσης ΙΙΙ που διακόπηκαν και το ακατάστατο σύνολο δεδομένων που υποβλήθηκε για έγκριση.
Κάποιοι ελπίζουν ότι οι δοκιμές της Lilly’s donanemab θα παράσχουν τελικά απόδειξη οφέλους.
Το πρώτο από αυτά είναι μια δοκιμαστική φάση ΙΙ διάρκειας 18 μηνών που ονομάζεται Trailblazer-Alz και συμμετείχαν 257 άτομα.
Έδειξε ότι οι γνωστικές ικανότητες των ατόμων που έλαβαν το αντίσωμα μειώθηκαν πιο αργά από εκείνες των ληπτών εικονικού φαρμάκου.
Η μέση διαφορά ήταν 3,20 μονάδες σε μια κλίμακα 144 βαθμών.
Για τον Mark Mintun, ανώτερο αντιπρόεδρο έρευνας και ανάπτυξης νευροεπιστημών στη Lilly, αυτό το μήνυμα είναι πολλά υποσχόμενο.
“Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία απέφυγαν περίπου έξι μήνες γνωστικής έκπτωσης κατά τη διάρκεια της μελέτης”, λέει.
“Με μεγαλύτερη χρήση της δονανεμάμπης, οι συμμετέχοντες μπορεί να ωφεληθούν ακόμη περισσότερο“, εικάζει.
Ωστόσο, ο Ρομπ Χάουαρντ, ψυχίατρος στο University College του Λονδίνου, δεν έχει πειστεί.
“Η παρατηρούμενη διαφορά 3,20 μονάδων είναι «τετριμμένη»”, λέει.
“Οι ερμηνείες της βέλτιστης περίπτωσης των δεδομένων aducanumab και lecanemab δείχνουν παρόμοια οριακά αποτελέσματα.
Το γενόσημο ντονεπεζίλ – ένα 25χρονο φάρμακο για το Αλτσχάιμερ που αντιμετωπίζει τα συμπτώματα και όχι τη βασική αιτία της νόσου – ξεπερνά τα αντισώματα“, προσθέτει.
Η Sharon Sha, νευρολόγος που επιβλέπει τις κλινικές δοκιμές νευροεπιστήμης στο Πανεπιστήμιο Στάνφορντ στην Καλιφόρνια, λέει ότι χρειάζονται περισσότερα δεδομένα για την αξιολόγηση της κλινικής χρησιμότητας αυτών των φαρμάκων.
«Πρέπει πραγματικά να βεβαιωθούμε ότι [αυτά τα αντισώματα] αλλάζουν την καθημερινή ζωή των ασθενών ή τους κρατούν σταθερούς», λέει ο Sha, ερευνητής σε δοκιμές και των τριών θεραπειών.
-Πότε θα είναι διαθέσιμα στέρεα δεδομένα σχετικά με το εάν αυτές οι θεραπείες βελτιώνουν τη γνωστική λειτουργία;
Μία από τις προϋποθέσεις που προέκυψαν με την έγκριση του aducanumab από τον FDA ήταν ότι η Biogen διεξήγαγε μια «επιβεβαιωτική δοκιμή», διασφαλίζοντας ότι το αντίσωμα βοηθά πραγματικά τους ανθρώπους.
Η εταιρεία βιοτεχνολογίας δεν έχει ακόμη ξεκινήσει αυτή τη δοκιμή και η FDA της έδωσε εννέα χρόνια για να συγκεντρώσει τα αποτελέσματα – ένα μακρύ χρονοδιάγραμμα που συνέβαλε στον σάλο για την έγκριση του φαρμάκου.
Για τον Ezekiel Emanuel, έναν βιοηθικό στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια στη Φιλαδέλφεια, τα δεδομένα πρέπει να έρθουν νωρίτερα.
“Η ταχεία οδός έγκρισης θα πρέπει να ενημερωθεί για να επιβάλλει ταχύτερη συλλογή επιβεβαιωτικών δεδομένων υψηλής ποιότητας“, έγραψε στο Journal of the American Medical Association 2 .
Υποθέτοντας ότι η FDA εγκρίνει τη δονανεμάμπη χρησιμοποιώντας την ίδια οδό ταχείας έγκρισης, η Lilly θα πρέπει επίσης να επιβεβαιώσει το όφελος του αντισώματος της.
Η φαρμακευτική εταιρεία διεξάγει μια δοκιμή φάσης ΙΙΙ σε 1.500 ασθενείς που ονομάζεται Trailblazer-Alz2 του donanemab για άτομα σε πρώιμα στάδια της νόσου του Αλτσχάιμερ.
Τα αποτελέσματα αναμένονται το πρώτο εξάμηνο του 2023 — μετά την πιθανή έγκριση του αντισώματος — και ενδέχεται να παρέχουν τα απαραίτητα δεδομένα.
Μια άλλη δοκιμή φάσης ΙΙΙ στρατολογεί 3.300 ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο Αλτσχάιμερ, για να ελεγχθεί εάν η προηγούμενη χρήση του αντισώματος καθυστερεί την εμφάνιση της άνοιας.
Αυτή η δοκιμή θα διαρκέσει μέχρι το 2027.
Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών μπορεί να βοηθήσουν στην επούλωση ενός διχασμένου πεδίου.
«Θα μπορούσε [η έγκριση του aducanumab] να είχε γίνει καλύτερα;
Νομίζω ότι όλοι συμφωνούν ότι αυτό θα μπορούσε να είχε ξεδιπλωθεί πιο αποτελεσματικά», λέει ο Mintun.
«Αλλά καθώς τα δεδομένα συσσωρεύονται, οι άνθρωποι θα πείθονται όλο και περισσότερο και οι διχασμοί, νομίζω, θα εξαφανιστούν».
-Θα εγκρίνει ο FDA τα αντισώματα κατά των αμυλοειδών;
Η ταχεία έγκριση του aducanumab δημιούργησε ένα προηγούμενο για να ακολουθήσουν και άλλοι.
Ο FDA μπορεί να εγκρίνει τα φάρμακα για το Αλτσχάιμερ με βάση την ικανότητά τους να απομακρύνουν το αμυλοειδές-β από τον εγκέφαλο — χωρίς σαφή στοιχεία γνωστικού οφέλους.
Ως εκ τούτου, οι παρατηρητές φαρμάκων πιστεύουν ότι είναι πιθανή μια ταχεία έγκριση για τη δονανεμάμπη, αποκλείοντας άγνωστα ζητήματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια ή την παρασκευή.
«Φυσικά και θα το εγκρίνουν», λέει ο Χάουαρντ.
«Είναι δύσκολο να δούμε πώς μπορούν να έχουν εγκρίνει το aducanumab και να μην εγκρίνουν το donanemab», προσθέτει.
Η ικανότητα του Donanemab να μειώνει το αμυλοειδές δεν αμφισβητείται.
Στο Trailblazer-Alz, μείωσε τα επίπεδα αμυλοειδούς-β κατά μέσο όρο σχεδόν κατά 80%.
Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι υπερτερεί του aducanumab στην κάθαρση αμυλοειδούς.
Η Lilly έχει οργανώσει μια κεφαλαιουχική δοκιμή της donanemab και της aducanumab για να συγκρίνει άμεσα τις ικανότητές τους στη μείωση του αμυλοειδούς.
-Θα συγκαλέσει εκ νέου η FDA τους εξωτερικούς εμπειρογνώμονές της για επερχόμενες εγκρίσεις;
Σημείο ανάφλεξης στην έγκριση του aducanumab ήταν η απόφαση του FDA να αγνοήσει τις ανησυχίες της συμβουλευτικής επιτροπής σχετικά με το αντίσωμα.
Ο οργανισμός συγκάλεσε αυτήν την ομάδα εμπειρογνωμόνων πριν από ένα χρόνο για να συζητήσει το περίπλοκο σύνολο δεδομένων της Biogen.
Το 2019, η εταιρεία διέκοψε την ανάπτυξη του aducanumab , αφού οι ενδιάμεσες αναλύσεις δύο δοκιμών φάσης ΙΙΙ έδειξαν ότι το αντίσωμα δεν βοηθούσε τους ανθρώπους.
Μήνες αργότερα, ανέστρεψε την πορεία του και είπε ότι θα ζητήσει έγκριση με βάση μια νέα ανάλυση των δεδομένων που υπαινίσσονται γνωστικά οφέλη.
Ένας από τους συμμετέχοντες είπεότι η στατιστική ερμηνεία των δεδομένων της Biogen έμοιαζε με «πυροβολώντας ένα κυνηγετικό όπλο σε έναν αχυρώνα και στη συνέχεια ζωγραφίζοντας έναν στόχο γύρω από τις τρύπες από τις σφαίρες».
Δέκα μέλη της επιτροπής καταψήφισαν την έγκριση και ένας απείχε.
Αφού ο FDA ενέκρινε το aducanumab, τρία μέλη αυτής της επιτροπής παραιτήθηκαν σε ένδειξη διαμαρτυρίας.
Υψηλόβαθμοι αξιωματούχοι της FDA υπερασπίστηκαν τη θέση τους σε εξέχοντα περιοδικά 3 , 4 και εφημερίδες , αλλά το αποτέλεσμα συνεχίστηκε.
Οι συναντήσεις εκτός βιβλίου μεταξύ του FDA και της Biogen ενδέχεται να επέτρεψαν την έγκριση, ανέφερε το STAT News τον Ιούνιο.
Ο ομοσπονδιακός φύλακας στο Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών εξετάζει τώρα τα βήματα που οδήγησαν στην έγκριση και πρόκειται να δημοσιεύσει έκθεση το 2023.
Δύο επιτροπές του Κογκρέσου στη Βουλή των Αντιπροσώπων των ΗΠΑ ερευνούν επίσης την απόφαση.
Εάν επιβεβαιωθεί από τη Γερουσία των ΗΠΑ, ο Ρόμπερτ Κάλιφ, η πρόσφατη επιλογή του Προέδρου των ΗΠΑ Τζο Μπάιντεν για να ηγηθεί της FDA , θα πρέπει να χειριστεί τυχόν επιπτώσεις αυτής της απόφασης — και να αποφασίσει πώς να προχωρήσει με επιταχυνόμενες εγκρίσεις.
Αλλά με το ρυθμιστικό προηγούμενο που έχει καθιερωθεί, δεν υπάρχει σαφής απαίτηση για μια ανεξάρτητη συμβουλευτική επιτροπή να επανεξετάσει το donanemab.
Για τον Caleb Alexander, έναν παθολόγο και επιδημιολόγο στο Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health στη Βαλτιμόρη του Μέριλαντ, η ανάγκη είναι αντίθετα με φήμη.
«Η αξιοπιστία του FDA έχει δυστυχώς δεχθεί σημαντικό πλήγμα με τη διαχείριση του aducanumab», λέει ο Alexander, μέλος της επιτροπής που συμβούλεψε τον FDA να μην εγκρίνει το φάρμακο.
«Εάν θέλουν να σώσουν την αξιοπιστία τους, πρέπει να είναι σίγουροι ότι αυτό το νέο προϊόν θα επανεξεταστεί από μια συμβουλευτική επιτροπή».
-Θα περιορίσει ο FDA ποιος μπορεί να θεραπευθεί με αυτές τις θεραπείες;
Ο FDA ενέκρινε αρχικά το aducanumab για οποιονδήποτε πάσχει από Αλτσχάιμερ — μια ασθένεια που επηρεάζει περισσότερους από έξι εκατομμύρια ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες.
Αλλά η Biogen εξέτασε το αντίσωμα μόνο σε μια υποομάδα αυτών των ασθενών.
Μετά την αντίδραση, ο οργανισμός περιόρισε τις προδιαγραφές σε άτομα με «ήπια γνωστική εξασθένηση ή ήπιο στάδιο άνοιας», για να ταιριάζει καλύτερα με την ομάδα που δοκιμάστηκε στις δοκιμές του Biogen.
Όμως η ετικέτα του φαρμάκου, η οποία προσδιορίζει ποιος πρέπει να το χρησιμοποιεί, δεν ορίζει ότι οι άνθρωποι πρέπει να έχουν ενδείξεις συσσώρευσης αμυλοειδούς στον εγκέφαλό τους – μια βασική προϋπόθεση για να συμπεριληφθούν στις δοκιμές για το Αλτσχάιμερ.
Μια ανησυχία είναι ότι οι κατευθυντήριες γραμμές του FDA θέτουν τους ανθρώπους σε κίνδυνο δυνητικά θανατηφόρων παρενεργειών, με ελάχιστη ή καθόλου πιθανότητα οφέλους.
Το aducanumab μπορεί να προκαλέσει οίδημα του εγκεφάλου.
Οι περισσότεροι ασθενείς δεν παρουσιάζουν κανένα σύμπτωμα από αυτό το πρήξιμο, αλλά χρειάζονται τακτικές σαρώσεις εγκεφάλου – οι οποίες είναι επαχθείς και δαπανηρές – για να αποφευχθούν πιθανές επιπλοκές.
Η Lilly εξέτασε τη δονανεμάμπη, η οποία προκαλεί επίσης οίδημα στον εγκέφαλο, σε άτομα σε πρώιμα στάδια της νόσου.
Μετρούσε το αμυλοειδές-β, καθώς και τα επίπεδα ενός άλλου πρωτεϊνικού δείκτη της νόσου, που ονομάζεται tau, για να περιορίσει την εγγραφή στις δοκιμές στους ασθενείς που είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν.
Ο Mintun αρνήθηκε να σχολιάσει το όραμα της Lilly για την καταλληλότητα της θεραπείας.
«Αυτή είναι μια συζήτηση που θα ήθελα να κάνω με το FDA», λέει.
Ο Χάουαρντ αναμένει άλλη μια ευρεία έγκριση από τον FDA.
«Δεν έχει νόημα να τιμωρούμε τη Lilly και να τους αντιμετωπίζουμε διαφορετικά από τη Biogen», λέει.
Στη συνέχεια, το βάρος πέφτει στους γιατρούς να καθορίσουν πώς και πότε να χρησιμοποιούν το αντίσωμα με ασφάλεια.
Ωστόσο, ο Emanuel υποστηρίζει ότι ο FDA θα πρέπει να περιορίσει την καταλληλότητα για όλες τις θεραπείες κατά του αμυλοειδούς – και να διασφαλίσει ότι η πραγματική χρήση οποιωνδήποτε φαρμάκων που έχουν εγκριθεί με ταχεία έγκριση είναι στενά ευθυγραμμισμένη με τα σχέδια κλινικών δοκιμών.
«Αν ένα δικαστήριο αναπτύξει ένα κακό προηγούμενο, δεν συνεχίζεις το κακό προηγούμενο.
Αναθεωρείτε το προηγούμενο», λέει.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03410-9
