Το συκώτι είναι το κύριο όργανο αποτοξίνωσης του σώματος, παίζει επίσης κεντρικό ρόλο στην ομοιόσταση του μεταβολισμού και είναι ένας σημαντικός παράγοντας για τη σύνθεση, τον μεταβολισμό, την αποθήκευση και την ανακατανομή των υδατανθράκων, των πρωτεϊνών και των λιπιδίων.
Οι επεξεργασμένες τροφές που υπάρχουν γύρω μας σε αφθονία, οι τοξίνες και το περιβαλλοντικό στρες, η ταχεία αύξηση της παχυσαρκίας σε όλο τον κόσμο, σχετίζονται με την αύξηση του επιπολασμού της μη-αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (NAFLD), γνωστή και ως λιπώδης διήθηση, καθιστώντας την, ως την πιο κοινή ασθένεια του ήπατος στις δυτικές κοινωνίες.
Για να κατανοήσουμε την παθογένεση της NAFLD, πρέπει να δούμε τους βασικούς φυσιολογικούς μηχανισμούς του ηπατικού μεταβολισμού των λιπιδίων και της γλυκόζης.
Η λιπώδης διήθηση (NAFLD) χαρακτηρίζεται από συσσώρευση λίπους εντός των ηπατοκυττάρων και μπορεί να εξελιχθεί σε μη-αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH).
Τα λιπίδια που συσσωρεύονται στο ήπαρ, προέρχονται από λιπαρά οξέα που κυκλοφορούν στο αίμα και τα οποία έχουν την ιδιότητα να επάγουν την δυσλειτουργία της περιφερικής λιπόλυσης, επειδή παρουσιάζουν αντίσταση στην ινσουλίνη.
Τα λιπαρά οξέα μετατοπίζονται εντός του ηπατοκυττάρου κυρίως από, συνδεδεμένες με την μεμβράνη, πρωτεΐνες μεταφοράς.
Επίσης, η de novo λιπογένεση συμβάλλει περαιτέρω στην ηπατική στεάτωση. Αυτή η ηπατοκυτταρική συσσώρευση των λιποτοξικών ενδιάμεσων, προκαλεί ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη.
Η συσσώρευση ηπατοκυτταρικών λιπιδίων προδιαθέτει σε:
- υπερπαραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS)
- στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο
- λιποτοξικότητα
Ο επιστήμονας Γιοσινόρι Οσούμι βραβεύτηκε με το βραβείο Νόμπελ Ιατρικής το 2016, επειδή ανακάλυψε την φυσιολογική διαδικασία της «αυτοφαγίας», δηλαδή, τους μηχανισμούς που αλλοιώνουν και ανακυκλώνουν τα κυτταρικά συστατικά τα οποία δεν είναι πλέον απαραίτητα ή δεν λειτουργούν σωστά.
Χρειάστηκαν 30 χρόνια έρευνας και δημοσιεύσεων, για να γίνει κατανοητός αυτός ο ιδιαίτερος μηχανισμός, του οποίου οι μεταλλάξεις στα γονίδια του μπορούν να προκαλέσουν διάφορες ασθένειες και παθήσεις.
Μία από αυτές είναι η παθογένεση της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας.
Τα μεμονωμένα στάδια στον ηπατικό μεταβολισμό των λιπιδίων ενορχηστρώνονται από μια λεπτή αλληλεπίδραση ορμονών, πυρηνικών υποδοχέων, ενδοκυτταρικών μονοπατιών σηματοδότησης και παραγόντων μεταγραφής.
Η σηματοδότηση της ινσουλίνης διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού των ελεύθερων λιπαρών οξέων, υπογραμμίζοντας τη στενή σχέση μεταξύ των λιπιδίων και του μεταβολισμού της γλυκόζης. Η ινσουλίνη επηρεάζει την de novo λιπογένεση σε πολλαπλά επίπεδα.
Η Ινσουλίνη, μαζί με άλλους μεσολαβητές, καταστέλλει την «αυτοφαγία» εντός των ηπατοκυττάρων, επάγοντας την λιπογένεση και καταστέλλοντας την αποικοδόμηση των λιπιδίων στην κατάσταση κορεσμού.
Ο μεταβολισμός των λιπιδίων αρχίζει με την εντερική απορρόφηση των διατροφικών λιπών. Προκειμένου να διασχίσουν τον εντερικό αυλό στο πλάσμα, τα λιπίδια γαλακτωματοποιούνται και υδρολύονται εντός του αυλού.
Το υγιές ήπαρ είναι ζωτικής σημασίας για την εντερική απορρόφηση των λιπιδίων μέσω των χολικών οξέων που συντίθενται εντός των ηπατοκυττάρων και εκκρίνονται εντός του χοληδόχου πώρου, για τη γαλακτωματοποίηση των σταγονιδίων λιπιδίων που οι αμφίφυλες ιδιότητές τους τα καθιστά προσιτά σε υδρόλυση από την λιπάση.
Τα λιπίδια που έχουν υποστεί υδρόλυση, στη συνέχεια απορροφόνται από τα εντεροκύτταρα, όπου τα λιπίδια ανασυντίθενται και συσκευάζονται σε σωματίδια λιποπρωτεΐνών (δηλ., εν τω γεννάσθε χυλομικρά). Τα εν τω γεννάσθε χυλομικρά εκκρίνονται εντός του λεμφικού συστήματος, όπου παρακάμπτουν το ήπαρ και εισέρχονται στην κυκλοφορία μέσα σε 2 ώρες μετά τη λήψη τροφής.
Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα που προέρχονται από την λιπόλυση στον λιπώδη ιστό, λαμβάνονται ενεργά από διάφορους μεταφορείς ελεύθερων λιπαρών οξέων, υπό τον έλεγχο της ινσουλίνης και με σηματοδότηση του πυρηνικού υποδοχέα.
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, το μεγαλύτερο μέρος των λιπαρών οξέων οξειδώνεται ενδο-μιτοχονδριακά και παρέχει ΑΤΡ και ακέτυλο-CoA για τον κύκλο του κιτρικού οξέος.
Τα τριγλυκερίδια που προέρχονται από την de novo λιπογένεση, είτε αποθηκεύονται σε σταγονίδια λιπιδίων ή συσκευάζονται σε VLDL και εισέρχονται στο αίμα.
Το ακετυλο-CοΑ για την de novo λιπογένεση παρέχεται από το σύμπλοκο της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης, η οποία καταλύει την οξείδωση του πυροσταφυλικού, του τελικού προϊόντος της γλυκόλυσης.
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η β-οξείδωση των κοντών, μεσαίων και μακράς αλυσίδας λιπαρών οξέων, αποικοδομούνται στα μιτοχόνδρια.
Το μηλονυλο-CοΑ, ένα ενδιάμεσο της λιπογένεσης, αναστέλλει την καρνιτίνη παλμιτοϋλοτρανσφεράση -1 CPT1 και έτσι την οξείδωση λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια.
Με την αφθονία των λιπαρών οξέων και την αντίσταση στην ινσουλίνη κατάσταση, τα μακράς αλύσου και πολύ-μακράς-αλύσου λιπαρά οξέα (VLCFA) οξειδώνονται στα υπερ-οξυσώματα και στο ενδοπλασματικό δίκτυο.
Αυτό οδηγεί σε μια αφθονία των μεταβολιτών που επάγουν το σχηματισμό των ROS και συμβάλλουν στην λιποτοξικότητα.
Η αυξημένη περιφερική λιπόλυση, η προς τα πάνω ρύθμιση των μεταφορέων των λιπαρών οξέων, η αύξηση της de novo λιπογένεσης, και ένα διακόπτης από τη μιτοχονδριακή β-οξείδωση στα υπερ-οξυσώματα και την β-οξείδωση ευνοείται η τοξικότητα των λιπαρών οξέων και η απελευθέρωση των ROS.
Αυτό οδηγεί στην επαγωγή της απόπτωσης των ηπατοκυττάρων, την εισβολή και ενεργοποίηση των φλεγμονωδών κυττάρων, όπως επίσης και την ινογένεση.
Συνοψίζοντας, τα ηπατικά λιπαρά οξέα είτε προέρχονται από:
ενδογενή λιπογένεση,
ή απελευθερώνονται από την «αυτοφαγία»,
ή προέρχονται από τα ελεύθερα λιπαρά οξέα της δεξαμενής του πλάσματος, μέσω ενεργητικής πρόσληψης μέσα στα ηπατοκύτταρα
Ανάλογα με την μεταβολική κατάσταση, τα λιπαρά οξέα στη συνέχεια είτε υπόκεινται σε επεξεργασία και αποθηκεύονται ή ταχέως μεταβολίζονται. Πράγματι, η β-οξείδωση είναι η κύρια πηγή ενέργειας κατά τη διάρκεια της κατάστασης νηστείας.
Μετά την εντερική απορρόφηση, η γλυκόζη φθάνει στα ηπατοκύτταρα μέσω της πυλαίας φλέβας.
Υπάρχει μια στενή σχέση μεταξύ του μεταβολισμού των λιπιδίων και της γλυκόζης και υποδεικνύεται από το γεγονός ότι πυρηνικοί υποδοχείς είναι επίσης σημαντικοί μεσολαβητές της σηματοδότησης ινσουλίνης και της δεδομένης de novo λιπογένεσης που συμβαίνει υπό αναβολική κατάσταση.
Η ύπαρξη ενός τέτοιου συνδέσμου υποστηρίζεται περαιτέρω από το γεγονός ότι η ινσουλίνη διεγείρει την έκφραση των λιπαρών οξέων μέσω του μονοπατιού του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 της κινάσης.
Καθώς τα λιπαρά οξέα και οι μεταβολίτες τους είναι η κύρια αιτία για την λιποτοξικότητα και ευνοούν τον σχηματισμό των ROS, αποθηκεύονται για μελλοντική χρήση ως τριγλυκερίδια.
Τα τριγλυκερίδια στη συνέχεια είτε αποθηκεύονται σε σταγονίδια λιπιδίων εντός των ηπατοκυττάρων ή υποβάλλονται σε επεξεργασία για VLDL .
Στην μεταγευματική κατάσταση, η γλυκόζη στο αίμα παραλαμβάνεται από τα ηπατοκύτταρα μέσω του μεταφορέα γλυκόζης τύπου 2 (GLUT2). Σε αντίθεση με τον GLUT4, που εκφράζεται από τους μύες και τον λιπώδη ιστό, η έκφραση και η δραστικότητα της GLUT2 είναι ανεξάρτητη από την σηματοδότηση της ινσουλίνης.
Στα κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος, ο GLUT2 αναφέρεται επίσης ως «αισθητήρας γλυκόζης».
Σε κατάσταση νηστείας το ήπαρ τροφοδοτεί τον οργανισμό με ενέργεια, μέσω της διαδικασίας διάσπασης γλυκογόνου, ή μετά από παρατεταμένη νηστεία, μέσω της γλυκονεογένεση.
Η ηπατική γλυκονεογένεση λαμβάνει χώρα κατά τη διάρκεια παρατεταμένης νηστείας και αρχίζει ενδο-μιτοχονδριακά από την επαγωγή της πυροσταφυλικής καρβοξυλάσης σε αφθονία του ακετυλο-CοΑ.
Είναι ενδιαφέρον, ότι λόγω αναστολής της ηπατικής καρνιτίνης παλμιτοϋλοτρανσφεράσης CPT-1, η οξείδωση των λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια καταστέλλει σημαντικά την ηπατική γλυκονεογένεση.
Οι διαδικασίες καταδεικνύουν και πάλι τη στενή αλληλεξάρτηση μεταξύ γλυκονεογένεσης και ηπατικού μεταβολισμού των λιπιδίων.
Το λιπώδες ήπαρ αποτελεί την πιο διαδεδομένη κατάσταση του ήπατος στις δυτικές κοινωνίες.
Παρουσιάζεται με ένα ευρύ φάσμα που κυμαίνεται από απλή στεάτωση ή μη – αλκοολικό λιπώδες ήπαρ (NAFL) για να αναπτυχθεί πλήρως στεατοηπατίτιδα με ή χωρίς ίνωση (ουλές). Αυτή μπορεί να εξελιχθεί σε ίνωση με αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη τελικού σταδίου ηπατικής νόσου ή ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC).
Η ηπατική στεάτωση ορίζεται ως ενδοηπατική συσσώρευση των τριγλυκεριδίων. Επιπρόσθετα, τα άφθονα λιπαρά οξέα είναι αιτία λιποτοξικότητας, μέσω της επαγωγής της απελευθέρωσης ROS, η οποία προκαλεί φλεγμονή, απόπτωση, τα οποία δυνητικά μπορούν να εξελιχθούν σε ινογένεση.
Η παχυσαρκία αυξάνει την παραγωγή του ΤΝFα στα λιποκύτταρα, που διευκολύνει την αντίσταση στην ινσουλίνη των λιποκυττάρων και αυξάνει το ρυθμό λιπόλυσης. Έτσι, η κυκλοφορία των ελεύθερων λιπαρών οξέων αυξάνεται στα παχύσαρκα άτομα και αντιπροσωπεύει το μεγαλύτερο μέρος των λιπιδίων του ήπατος στο λιπώδες ήπαρ.
Τα λιπαρά οξέα επάγουν την παραγωγή του TNFa, και η ηπατική έκφραση του υποδοχέα TNF συσχετίζεται με τη βαρύτητα της νόσου στο λιπώδες ήπαρ.
Η ενεργοποίηση του υποδοχέα TNF αυξάνει την έκφραση γονίδιου, η οποία επάγει την ηπατική λιπογένεση και την συσσώρευση λιπιδίων.
Καθώς τα από τον ΤΝFα-προκαλούμενα αποτελέσματα ανταγωνίζονται από την αδιπονεκτίνη, οι υποδοχείς αδιπονεκτίνης είναι στην πραγματικότητα προς τα κάτω στις παθολογίες.
Η ενεργοποίηση του ΤΝFα περαιτέρω παραλληλίζεται με έκφραση θανάτου του υποδοχέα, η οποία διευκολύνει την ενεργοποίηση του καταρράκτη της εξωγενούς απόπτωσης.
Η απόπτωση είναι πράγματι η κυρίαρχη μορφή της ηπατοκυτταρικής βλάβης. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η συσσώρευση λιπαρών οξέων οδηγεί επίσης σε επαγωγή στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο και στο σχηματισμό ROS, προωθώντας επίσης την ηπατική βλάβη.
Τα ηπατικά λιπίδια και ο μεταβολισμός της γλυκόζης συνδέονται στενά με την φλεγμονώδη, την πολλαπλασιαστική και την αποπτωτική σηματοδότηση εντός του ήπατος.
Στο ήπαρ, οι καταβολικές και αναβολικές οδοί δύσκολα μπορεί να διαχωριστούν. Μοιράζονται ενδιάμεσους μεταβολίτες και σηματοδότηση υποδοχέων και συμβαδίζουν κατά την παθογένεση των πιο κοινών προβλημάτων του ήπατος. Η βελτιωμένη κατανόηση αυτών των βασικών μηχανισμών είναι συνεπώς επιτακτική ανάγκη για την αυξανόμενη επικράτηση της παχυσαρκίας και του μεταβολικού συνδρόμου.
